手游模拟器无法运行时，最常见的原因之一是模拟器自身存在故障。这可能源于模拟器版本过时，无法兼容当前操作系统或游戏更新后的技术要求；也可能是模拟器文件损坏，导致核心功能模块无法加载；此外，部分模拟器存在安装不完整的情况，缺失关键组件也会引发运行失败。
系统兼容性是另一个关键因素。不同操作系统版本对模拟器的支持程度不同，例如较新的模拟器可能不支持旧版Windows系统，而较旧的模拟器则无法适配最新版Windows。此外，操作系统自带的系统更新或补丁可能影响模拟器的运行环境，导致模拟器无法正常启动或加载游戏。
网络连接问题也会导致模拟器无法运行。许多手游模拟器需要联网进行游戏验证、更新或在线功能调用，若网络连接不稳定或中断，模拟器可能无法完成启动流程或游戏加载。例如，部分模拟器在启动时会尝试连接服务器以验证游戏账号，网络问题会直接导致验证失败，进而无法进入游戏界面。
游戏文件本身的问题也会影响模拟器的运行。如果游戏安装包在下载或传输过程中损坏，模拟器将无法正确读取游戏数据，导致启动失败。此外，部分游戏需要特定的模拟器插件或补丁才能运行，若这些文件缺失或版本不匹配，也会引发模拟器无法运行的情况。
硬件驱动问题同样是一个重要原因。手游模拟器对显卡驱动有较高要求，若显卡驱动过时、不兼容或损坏，模拟器可能无法正确渲染游戏画面，导致运行崩溃或卡顿。此外，声卡驱动、网卡驱动等硬件驱动问题也可能间接影响模拟器的运行稳定性。
硬件资源不足是另一个潜在因素。手游模拟器需要一定的内存（RAM）、CPU性能和存储空间来运行游戏。若电脑硬件配置较低，无法满足模拟器的运行需求，可能导致模拟器启动缓慢甚至无法启动。例如，内存不足会导致模拟器在加载游戏时出现“内存不足”错误，CPU性能不足则可能导致游戏运行卡顿或崩溃。
